肾细胞癌简称肾癌，是常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，在我国肾癌发病率以平均每年6.5%的速度增长。2016年WHO统计数据表明中国肾癌患者死亡率居亚洲甚至世界前列，基于此种情况，北京大学泌尿外科研究所龚侃教授认为临床医师在为肾癌患者选择合理治疗方案的道路上任重而道远。
北京大学泌尿外科研究所
北京大学第一医院泌尿外科
龚侃教授
主题：阿昔替尼治疗晚期肾细胞癌病例分享
龚侃 教授
龚侃，北京大学第一医院泌尿外科主任医师、教授、博士生导师。中国研究型医院学会泌尿外科专业委员会副秘书长，中国医疗保健国际交流促进会循证医学分会常委，海峡两岸医药卫生交流会-肿瘤防治专家委员会常委，中国医师协会泌尿外科医师分会肿瘤专业委员会委员，北京医学会肿瘤专业委员会委员，中国泌尿外科疾病--前列腺癌诊断治疗指南编委兼秘书，国际遗传性肾癌VHL联盟中国唯一咨询委员。
从事泌尿系统相关疾病诊治及研究20余年，专业特长为泌尿系统肿瘤及复杂良性前列腺增生症的诊治。迄今主持国家重点研发计划项目一项（子课题负责人），先后主持国家自然科学基金6项，北京市自然科学基金及首都医学发展科研基金各一项。其作为第一完成人曾获中华医学科技奖、教育部科技进步奖、华夏科技进步奖等奖项，并入选教育部“新世纪优秀人才”。共发表论文50余篇，其中SCI论文30余篇，包括在国际肿瘤学顶级杂志之一的Cancer Research及泌尿外科金牌杂志Urology等杂志上发表论著。
病例、检测及诊断
北京大学泌尿外科研究所，北京大学第一医院泌尿外科龚侃教授总结并分享了一例阿昔替尼治疗晚期肾癌病例。患者为一位58岁女性，因间断全程无痛肉眼血尿伴血块半月就诊，既往高血压病史18年，曾进行过胆囊切除术。经辅助检查，B超提示左肾8cm*7.8cm*6.6cm肿物，肾静脉内可见瘤栓，肾旁可见肿大淋巴结；泌尿CT提示，左肾占位，肿物侵及左侧肾静脉、肾周脂肪组织和肾窦脂肪组织，腹膜后多发淋巴结转移，右肺下叶后基底段转移可能（T3aN1M1）；胸部CT显示，双肺多发软组织密度结节灶，转移癌可能性大。
根据患者病史及检查结果，初步诊断为左肾肿瘤（T3aN1M1），双肺转移瘤，高血压病II级，既往胆囊切除术。
治疗方案及术后病理
该患者初步诊断为左肾肿瘤（T3aN1M1），经全科查房讨论后，确定治疗方案为经腹左肾根治性切除术+肾静脉瘤栓取出术，术后根据病理结果制定进一步治疗方案。选择此方案的依据：美国（SWOG8949）和欧洲（EORTC 30947）两项随机对照研究发现，减瘤性肾切除术联合IFN-α治疗转移性肾癌使患者生存期平均延长5.8个月，死亡危险性降低31%（与未行减瘤性肾切除术相比）。EAU等指南对于体能状态良好的转移性肾癌患者推荐减瘤手术联合细胞因子治疗方案。
该患者术后病理为（1）肾细胞癌，透明细胞型+乳头状肾细胞癌II型，G4；（2）可见瘤巨细胞，多核细胞及奇异核细胞，伴肉瘤样分化及横纹肌样分化；（3）肿瘤大小10.5cm*6cm*5.5cm，侵犯肾窦脂肪及肾周围脂肪并侵犯肾盂，肾静脉内可见瘤栓，pT3b；（4）手术断端未见癌；（5）肾门淋巴结14枚，2枚可见转移癌，最大径约5cm，N1。
术后辅助治疗
术中切除了患者原发性病灶及部分转移淋巴结，而远处转移组织（双肺转移瘤）未切除。术后患者一般情况较差，出现胃瘫并留置胃管三周。与患者及家属沟通后给予细胞因子治疗，但患者出现高热等不良反应，不能耐受。循证医学证据表明，细胞因子治疗失败后的晚期肾癌患者可尝试TKI类药物（多激酶抑制剂）治疗，研究表明阿昔替尼，帕唑帕尼，索拉非尼治疗的PFS各不相同，其中，阿昔替尼治疗PFS相对较长，可达12.1个月。最新EAU（2015版）及NCCN指南（version2. 2017）推荐此类患者使用阿昔替尼进行TKI治疗（1b类推荐）。
患者服用阿昔替尼 5mg bid，已连续服药11个月，主要不良反应为手足反应II-III级，高血压偶发，最高180-190/100mmHg，服降压药后血压可控制在140/90mmHg，不良反应可耐受。
服用阿昔替尼后复查
该患者术后6个月，靶向治疗4个月后影像学复查结果提示未见肿瘤复发，肺转移灶明显缩小，靶病灶由2.7cm缩小至0.7cm。术后9个月，靶向治疗7个月时复查未见新发病灶，且转移灶持续减小。据RECIST实体瘤反应评估标准，该患者疗效评定为PR，且安全性良好。
龚教授指出，目前精准医疗已成为不可逆转的大趋势，但我国在精准医疗领域可能与欧美国家仍存在较大差距。对于肾癌的精准医疗，目前已发现不同分子分型不仅影响患者的预后，也与不同药物的治疗效果密切相关，因此分子诊断方面需要被重点关注。肾癌为多基因多信号通路的疾病，目前的靶向治疗阻断的多为一类通路，不同个体间反应差异较大，尚不能达到精准医疗的真正要求，因此探索新的治疗靶点可以成为肾癌研究领域的方向。VHL基因通路是目前已知的与肾癌关系最为密切的信号通路，此通路的深入研究对肾癌的靶向治疗具有十分重要的作用。同时VHL相关基因如BAP1、PBRM1等基因突变与靶向药物治疗的疗效密切相关，值得我们进一步研究。同时，新型免疫治疗药物（如纳武单抗）的出现，正在改变晚期肾癌的治疗模式，免疫治疗药物和靶向药物的联合应用或序贯应用可能会更好的改善患者的预后，相关临床试验正在进行当中。
最后，龚教授指出肾癌靶向药物阿昔替尼毒副作用较小，目前临床上仅见轻度乏力、腹泻、手足综合症等不良反应，耐受性良好。另外，EAU等指南推荐阿昔替尼作为细胞因子治疗失败后的首选。且与帕唑帕尼、索拉非尼相比，阿昔替尼治疗PFS最长。综合考虑，对于细胞因子治疗失败后的晚期肾癌患者临床上首先推荐阿昔替尼。
